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nä 08/2018
aktualisiert am: 15.08.2018

 

  Arzneimittel & Veror

Hormonelle Kontrazeption unter Canakinumab?

Beachtenswerte indirekte Wechselwirkungen von Zytokin-Antagonisten


 

Anfrage an ATIS
Herr Dr. K., Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin, betreut eine 17-jährige Patientin mit einem Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-assoziierten periodischen Syndrom (TRAPS). Die Patientin wird mit Canakinumab behandelt, eine orale Kontrazeption ist angedacht. Der Kollege fragt, ob dies mit Hinsicht auf die bestehende Canakinumab-Therapie wirksam und sicher ist.

Antwort von ATIS
Canakinumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der die biologische Aktivität von humanem Interleukin (IL)-1-beta neutralisiert (1). Proinflammatorische Zytokine wie IL-1 supprimieren die Expression hepatischer Cytochrom P450-(CYP) Isoenzyme (2-5). Spezifische Antagonisten dieser Zytokine steigern in dieser Situation die CYP-Enzymexpression (3-5). Die Fachinformation zu Canakinumab (ILARIS®) weist auf die klinische Relevanz dieses Mechanismus hin, insbesondere bei Kombination von Canakinumab mit CYP-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (1). Da östrogene und Gestagene durch CYP3A4 abgebaut werden, kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva bei Kombination mit Canakinumab beeinträchtigt sein. Das Ausmaß dieser Interaktion ist nicht vorherzusehen. Wechselwirkungsstudien zwischen Canakinumab und anderen Arzneimitteln wurden bislang nicht durchgeführt (1). Literaturdaten zur Kombination von Canakinumab und hormonellen Kontrazeptiva fehlen. Wir empfehlen, zur sichereren Verhütung bei Canakinumab-Therapie zusätzlich Barrieremethoden anzuwenden.

Kommentar

Der beschriebene indirekte Wechselwirkungsmechanismus ist beachtenswert, da von Biologika bislang keine direkten pharmakokinetischen Interaktionen bekannt sind. Im Unterschied zu Canakinumab liegen für die IL-6-Antagonisten klinische Studien zu den Effekten auf den CYP-abhängigen Metabolismus vor: Tocilizumab und die neueren Antikörper Sarilumab und Sirukumab bewirkten bei Patienten mit rheumatoider Arthritis einen klinisch-relevanten Abfall der Plasmakonzentration typischer CYP-Substrate wie Simvastatin (CYP3A4), Midazolam (CYP3A4), Warfarin (CYP2C9) und Omeprazol (CYP2C19) (6-9). Für Dextromethorphan (CYP2D6 und CYP3A4) fand sich keine Verminderung, während die CYP1A2-Markersubstanz Coffein unerwartet einen Anstieg der Plasmakonzentration zeigte (7, 8). Es sind noch viele Fragen zur Beeinflussung der Expression der CYP-Isoenzyme und des P-Glykoproteins zu klären. Für die meisten Zytokin-Antagonisten fehlen solche klinischen Daten gänzlich. Für die ärztliche Praxis entscheidend ist, ob die De-Repression/Induktion der CYP-Isoenzyme nur zu einer Normalisierung zuvor erhöhter Arzneimittel-Plasmakonzentrationen führt oder mit einer Abnahme der therapeutischen Wirksamkeit einhergeht. Fallberichte zu Tocilizumab und Adalimumab sprechen für Letzteres (10, 11). Daher ist der Hinweis der Zulassungsbehörden berechtigt, diese indirekte Wechselwirkung der Zytokin-Antagonisten als klinisch relevant bei Therapieplanung und -kontrolle zu berücksichtigen.


Verfasser/in:
Philipp Engel
Institut für Klinische Pharmakologie, Medizinische Hochschule Hannover


Dr. med. Kristine Chobanyan-Jürgens
Institut für Klinische Pharmakologie, Medizinische Hochschule Hannover


PD Dr. med. Dirk O. Stichtenoth
Institut für Klinische Pharmakologie, Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1, 30625 Hannover



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Literatur

1. Fachinformation; Fachinfo CD, BPI Service GmbH 2018
2. Shedlofsky SI, Swim AT, Robinson JM, Gallicchio VS, Cohen DA, McClain CJ. Interleukin-1 (IL-1) depresses cytochrome P450 levels and activities in mice. Life Sci 1987; 40: 2331-6
3. Mimura H, Kobayashi K, Xu L et al. Effects of cytokines on CYP3A4 expression and reversal of the effects by anti-cytokine agents in the three-dimensionally cultured human hepatoma cell line FLC-4. Drug Metab Pharmacokinet 2015; 30: 105-10
4. Dickmann LJ, Patel SK, Rock DA, Wienkers LC, Slatter JG. Effects of interleukin-6 (IL-6) and an anti-IL-6 monoclonal antibody on drug-metabolizing enzymes in human hepatocyte culture. Drug Metab Dispos 2011; 39: 1415-22
5. Zhou J, Li F. Potential pharmacokinetic interactions of therapeutic cytokines or cytokine modulators on small-molecule drugs: mechanistic understanding via studies using in vitro systems. Drug Metabol Drug Interact 2014; 29: 17-28
6. Schmitt C, Kuhn B, Zhang X, Kivitz AJ, Grange S. Disease-drug-drug interaction involving tocilizumab and simvastatin in patients with rheumatoid arthritis. Clin Pharmacol Ther 2011; 89: 735-40
7. Kim S, östör AJ, Nisar MK. Interleukin-6 and cytochrome-P450, reason for concern? Rheumatol Int 2012; 32: 2601-4
8. Zhuang Y, de Vries DE, Xu Z et al. Evaluation of disease-mediated therapeutic protein-drug interactions between an anti-interleukin-6 monoclonal antibody (sirukumab) and cytochrome P450 activities in a phase 1 study in patients with rheumatoid arthritis using a cocktail approach. J Clin Pharmacol 2015; 55: 1386-94
9. Lee EB, Daskalakis N, Xu C et al. Disease-Drug Interaction of Sarilumab and Simvastatin in Patients with Rheumatoid Arthritis. Clin Pharmacokinet 2017; 56: 607-15
10. Clarivet B, Robin P, Pers YM et al. Tocilizumab and mesenteric arterial thrombosis: drug-drug interaction with anticoagulants metabolized by CYP 450 and/or by P-glycoprotein. Eur J Clin Pharmacol 2016; 72: 1413-4
11. Gupta R, Wu JJ, Levin E, Koo JY, Liao W. Possible drug-drug interaction between adalimumab and duloxetine and/or pregabalin in a psoriasis patient. J Drugs Dermatol 2013; 12: 1089

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