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nä 10/2017
aktualisiert am: 16.10.2017

 

  Seltene Erkrankungen

Motoneuronenerkrankungen

Teil 5 der Expertenserie im niedersächsischen ärzteblatt zu Seltenen Erkrankungen


 


Systemerkrankungen des motorischen Systems können sowohl zu Zelluntergängen der Pyramidenzellen im motorischen Kortex (sogenanntes erstes motorisches oder oberes Motoneuron, englisch: upper motor neuron) sowie der Alpha-Motoneurone im unteren Hirnstamm und im Vorderhorn des Rückenmarks (sogenanntes zweites motorisches oder oberes Motoneuron, englisch: lower motor neuron) führen. Klinische Symptome einer Schädigung des oberen motorischen Neurons sind spastische Tonuserhöhung der Skelettmuskulatur, gesteigerte Muskeleigenreflexe und positive Pyramidenbahnzeichen. Eine Schädigung der zweiten Motoneurone im Vorderhorn und Hirnstamm manifestiert sich in Form von schlaffen Paresen mit Muskelatrophien, Krämpfen und Faszikulationen.

Krankheiten, die ausschließlich das erste Motoneuron betreffen, sind die hereditären spastischen Spinalparalysen (HSP) und die Primäre Lateralsklerose, die heute als Variante der Amyotrophen Lateralsklerose gilt und auch in diese übergehen kann. HSP stellen eine komplexe und heterogene Gruppe von Erkrankungen dar, die als gemeinsames klinisches Merkmal Schwäche, Hyperreflexie und spastische Tonuserhöhung der unteren Extremitäten aufweisen, die allein (einfache HSP) oder in Kombination mit weiteren neurologischen/systemischen Auffälligkeiten (komplizierte HSP) auftreten kann. Bisher sind mehr als 70 genetische Varianten definiert [1].

Neuropathologisches Korrelat der klinisch und genetisch heterogenen spinalen Muskelatrophien ist eine Degeneration motorischer Neurone im Vorderhorn des Rückenmarks und, bei einigen Formen, auch im Hirnstamm. Am häufigsten (80 bis 90 Prozent der Fälle) ist die durch Mutationen im SMN (survival of motorneuron)-Gen auf Chromosom 5 ausgelöste autosomal-rezessiv erbliche proximale SMA (je nach Schweregrad und Manifestationsalter als Typ I bis III klassifiziert) des Kindes- und Jugendalters mit einer Inzidenz von 1:6000 - 1:10000 [2;3]. Die SMA Typ IV (adulte SMA) stellt eine seltene Spätform dar [4].

Weitere seltene erbliche SMA-Varianten können mit proximal oder distal einhergehenden Paresen einhergehen und zum Teil auch weitere neurologische und andere Symptome verursachen, wie beispielsweise die X-chromosomal-rezessive spinobulbäre Muskelatrophie (Kennedy-Syndrom), die mit Bulbärsymptoamtik und endokrinologischen Auffälligkeiten (am häufigsten Gynäkomastie und Diabetes mellitus) auftritt [3;5].

Generell machen symptomatische Therapiemaßnahmen in Form von regelmäßiger Physiotherapie, Hilfsmittelversorgung und gegebenenfalls medikamentöser Therapie von Begleitsymptomen, zum Beispiel Gabe von Antispastika, den wichtigsten Bestandteil der Therapie von Motoneuronerkrankungen aus. Für die durch SMN-Mutationen auf dem Chromosom 5q bedingte SMA ist, basierend auf zwei klinischen Studien, seit Mai 2017 das Arzneimittel Spinraza® (Wirkstoff: Nusinersen) europaweit zugelassen, ein intrathekal verabreichtes Antisense-Oligonukleotid, das die Auswirkungen des Gendefekts abmildert. Diese Behandlung kann in spezialisierten neuromuskulären Zentren durchgeführt werden [6].

Amyotrophe Lateralsklerose


Klinik
Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist die häufigste Motoneuronerkrankung mit Beginn im Erwachsenenalter. Durch rasch progrediente Degeneration motorischer Nervenzellen in Gehirn und Rückenmark kommt es zu einer Kombination aus spastischen und atrophen Paresen der Skelettmuskulatur und schließlich zum Tod durch Zwerchfelllähmung innerhalb weniger Jahre. Charakteristisch für die Erkrankung ist das Nebeneinander peripherer und zentraler motorischer Symptome, wobei sich die Schädigung des zweiten Motoneurons häufig zuerst manifestiert, was die Abgrenzung von Nervenkompressionssyndromen, Neuropathien, vor allem der multifokalen motorischen Neuropathie (MMN), der spinobulbären Muskelatrophie (SBMA) oder der Einschlusskörpermyositis erschweren kann. Neben der klinisch oft im Vordergrund stehenden motorischen Symptomatik führt die Erkrankung bei etwa 50 Prozent der Patienten in unterschiedlichem Ausmaß auch zu kognitiven Beeinträchtigungen und Verhaltensauffälligkeiten bis hin zur klinisch manifesten Frontotemporalen Demenz (FTD), bei 5 bis 10 Prozent der Patienten als ALS-FTD-Komplex vorliegend [7;8].

Diagnostik
Die Diagnose der ALS stützt sich auf die Klinik, Kernspintomographie (zervikal und kranial), Elektromyographie (EMG), Elektroneurographie (ENG), Labor- und Liquordiagnostik. Typische EMG-Befunde bei ALS-Patienten sind positive scharfe Wellen und Fibrillationen im ruhenden Muskel und Zeichen des neurogenen Umbaus in Form von veränderten Potentialen motorischer Einheiten bei angespanntem Muskel. Die Elektroneurographie ist für die Differenzialdiagnostik von Bedeutung, insbesondere erlaubt sie die wichtige Abgrenzung von der immunmodulatorisch behandelbaren multifokal motorischen Neuropathie (MMN) [9].

Epidemiologie und Genetik
Das mittlere Erkrankungsalter dieser mit 1-3/100.000 Erkrankten pro Jahr als selten einzustufenden Erkrankung liegt bei ~ 60 Jahren. Männer sind etwas häufiger betroffen, die Inzidenz steigt mit dem Alter [10;11]. Etwa 5 bis 10 Prozent der Fälle treten familiär auf, meist autosomal-dominant erblich (familiäre ALS; FALS) und werden durch Genmutationen verursacht. Am längsten bekannt und am besten charakterisiert sind Mutationen des Superoxid-Dismutase 1 (SOD1) Gens [12] (15 bis 20 Prozent der FALS-Fälle). Mutationen in den DNA-/ RNA-Bindungsproteinen TDP-43 (TAR DNA-binding protein 43) [13] und FUS/TLS (fused in sarcoma/translated in liposarcoma) [14] wurden als Ursachen von jeweils etwa 5 Prozent der familiären ALS-Fälle identifiziert. GGGGCC-Hexanukleotid-Expansionen im Chromosome-9-open-reading-frame-72(C9ORF72)-Gen lassen sich in bis zu 50 Prozent der FALS- und zudem auch in bis zu 20 Prozent der SALS -Fälle nachweisen [15].

Therapie
Das Problem einer wirksamen neuroprotektiven Therapie neurodegenerativer Erkrankungen wie der ALS ist trotz intensiver Forschungsbemühungen noch nicht gelöst. Für die antiglutamaterg und damit antiexzitotoxisch wirkende Substanz Riluzol konnte in zwei placebokontrollierten Studien eine signifikante krankheitsverzögernde Wirkung (drei Monate im Durchschnitt) nachgewiesen werden [16-18]. Im Mai 2017 wurde das antioxidativ wirksame Medikament Edaravone zur Behandlung der ALS in den USA zugelassen, beruhend auf zwei klinischen Studien aus Japan, die jedoch eine Wirkung nur in einer speziellen Untergruppe von Patienten zeigten. Eine europäische Zulassung liegt bisher nicht vor [19].

Die symptomatische Therapie zur Linderung krankheitsbedingter Symptome, die die Lebensqualität der Betroffenen erheblich einschränken (unter anderem Pseudosialorrhoe durch eingeschränkte Schluckfunktion, Muskelkrämpfe, Spastik, Depressionen, Angstzustände, Schlafstörungen) hat in der Betreuung von ALS-Patienten einen hohen Stellenwert und sollte nach Möglichkeit in interdisziplinären Spezialambulanzen erfolgen. Regelmäßige physikalische Therapiemaßnahmen (Physiotherapie, Ergotherapie und - bei Dysarthrie/ Dysphagie - Logopädie) sowie suffiziente Hilfsmittelversorgung sind essenziell. Bei ausgeprägter Bulbärsymptomatik mit der Gefahr von respiratorischen Infekten und Gewichtsverlust ist die PEG (perkutane endoskopische Gastrostomie) indiziert. Bei Fortschreiten der Dysarthrie sollten Patienten rechtzeitig mit elektronischen Sprachhilfen versorgt werden. Frühzeichen einer beginnenden respiratorischen Insuffizienz sind morgendliche Kopfschmerzen und vermehrte Tagesmüdigkeit, diese sollten zur Einleitung einer Schlaflabordiagnostik und gegebenenfalls nichtinvasiven Heimbeatmung führen. Bei weiterer Progredienz ist der nächste Schritt der Therapieeskalation die Intubation, Tracheostomie und maschinelle Dauerbeatmung. Inwieweit diese invasive, mit fortschreitendem Autonomieverlust und Immobilisierung sowie zunehmend eingeschränkter Kommunikationsfähigkeit bis hin zum "Locked-in"-Syndrom einhergehende Maßnahme dem Patientenwillen entspricht oder ob dann eher eine palliative Behandlung gewünscht ist, sollte nach Möglichkeit im Vorfeld mit den Patienten und den Angehörigen besprochen und in einer Patientenverfügung festgehalten werden. Zur Palliativbehandlung bei terminaler Ateminsuffizienz werden Benzodiazepine zur Anxiolyse sowie Morphine bei länger anhaltender Dyspnoe eingesetzt [20].


Verfasser/in:
Prof. Dr. Susanne Petri
Klinik für Neurologie, Medizinische Hochschule Hannover




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Literatur


[1] Parodi L, Fenu S, Stevanin G, Durr A. Hereditary spastic paraplegia: More than an upper motor neuron disease. Rev Neurol (Paris) 2017 May;173(5):352-60.
[2] Tizzano EF, Finkel RS. Spinal muscular atrophy: A changing phenotype beyond the clinical trials. Neuromuscul Disord 2017 May 17.
[3] Petri S, Meyer T. [Motor neuron diseases]. Nervenarzt 2011 Jun;82(6):697-706.
[4] Zerres K, Rudnik-Schoneborn S. Natural history in proximal spinal muscular atrophy. Clinical analysis of 445 patients and suggestions for a modification of existing classifications. Arch Neurol 1995 May;52(5):518-23.
[5] Sperfeld AD, Karitzky J, Brummer D, Schreiber H, Haussler J, Ludolph AC, et al. X-linked bulbospinal neuronopathy: Kennedy disease. Arch Neurol 2002 Dec;59(12):1921-6.
[6] Singh NN, Howell MD, Androphy EJ, Singh RN. How the discovery of ISS-N1 led to the first medical therapy for spinal muscular atrophy. Gene Ther 2017 May 9.
[7] Hubers A, Ludolph AC, Rosenbohm A, Pinkhardt EH, Weishaupt JH, Dorst J. [Amyotrophic lateral sclerosis. Multisystem degeneration]. Nervenarzt 2016 Feb;87(2):179-88.
[8] Petri S, Schneider-Gold C. Therapie und Monitoring neuromuskulärer Repeat-Erkrankungen. Nervenheilkunde 2017; 1-2: 39-42.
[9] Kollewe K, Körner S, Paracka L, Petri S. Elektrodiagnostische Kriterien der amyotrophen Lateralsklerose. Klinische Neurophysiologie 2013; 44 (02), 123-131.
[10] Armon C, Kurland LT, Daube JR, O´Brien PC. Epidemiologic correlates of sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 1991 Jul;41(7):1077-84.
[11] Uenal H, Rosenbohm A, Kufeldt J, Weydt P, Goder K, Ludolph A, et al. Incidence and geographical variation of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) in Southern Germany-completeness of the ALS registry Swabia. PLoS One 2014;9(4):e93932.
[12] Rosen DR, Siddique T, Patterson D, Figlewicz DA, Sapp P, Hentati A, et al. Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature 1993 Mar 4;362(6415):59-62.
[13] Sreedharan J, Blair IP, Tripathi VB, Hu X, Vance C, Rogelj B, et al. TDP-43 mutations in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Science 2008 Mar 21;319(5870):1668-72.
[14] Vance C, Rogelj B, Hortobagyi T, De Vos KJ, Nishimura AL, Sreedharan J, et al. Mutations in FUS, an RNA processing protein, cause familial amyotrophic lateral sclerosis type 6. Science 2009 Feb 27;323(5918):1208-11.
[15] DeJesus-Hernandez M, Mackenzie IR, Boeve BF, Boxer AL, Baker M, Rutherford NJ, et al. Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in noncoding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked FTD and ALS. Neuron 2011 Oct 20;72(2):245-56.
[16] Bensimon G, Lacomblez L, Meininger V. A controlled trial of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. ALS/Riluzole Study Group. N Engl J Med 1994 Mar 3;330(9):585-91.
[17] Lacomblez L, Bensimon G, Leigh PN, Guillet P, Powe L, Durrleman S, et al. A confirmatory dose-ranging study of riluzole in ALS. ALS/Riluzole Study Group-II. Neurology 1996 Dec;47(6 Suppl 4):S242-S250.
[18] Lacomblez L, Bensimon G, Leigh PN, Guillet P, Meininger V. Dose-ranging study of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. Amyotrophic Lateral Sclerosis/Riluzole Study Group II. Lancet 1996 May 25;347(9013):1425-31.
[19] Writing Group; Edaravone (MCI-186) ALS 19 Study Group. Safety and efficacy of edaravone in well defined patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2017 Jul;16(7):505-12.
[20] Andersen PM, Abrahams S, Borasio GD, de CM, Chio A, Van DP, et al. EFNS guidelines on the clinical management of amyotrophic lateral sclerosis (MALS)-revised report of an EFNS task force. Eur J Neurol 2012 Mar;19(3):360-75.



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