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nä 07/2017
aktualisiert am: 15.07.2017

 

  Arzneimittel & Veror

Kindszeugung unter väterlicher Therapie mit Methotrexat oder Azathioprin?

Die Entscheidung liegt beim behandelnden Facharzt zusammen mit dem Patienten und dessen Partnerin


 

Anfragen an ATIS

Das Thema Kinderwunsch unter väterlicher Therapie mit Methotrexat oder Azathioprin war wiederholt Gegenstand von ATIS-Konsilen. Zuletzt haben uns folgende zwei Anfragen erreicht:
Anfrage 1: Herr Dr. K., Facharzt für Rheumatologie, fragt: "Ein Patient nimmt Methotrexat 12,5 mg/Woche bei bestehendem Kinderwunsch ein. Ist dies unter der Therapie möglich?"
Anfrage 2: Herr Dr. M., Facharzt für Allgemeinmedizin, betreut hausärztlich einen Patienten mit M. Crohn, der mit Aza­thioprin behandelt wird und Kinderwunsch hat. Der Kollege fragt, ob Azathioprin vor der Zeugung abgesetzt werden sollte?

Antwort von ATIS

Methotrexat
Methotrexat (MTX) kann erbgutschädigend wirken. Männer, die mit MTX behandelt werden, dürfen daher laut den Fachinformationen zu den verschiedenen MTX-Präparaten (z.B. MTX HEXAL®, MTX-dura®, MTX Sandoz®) während der Behandlung und drei bzw. sechs Monate nach Absetzen von MTX kein Kind zeugen (1). Wenn es dennoch unter niedrigdosierter MTX-Therapie zur Kindszeugung kommt, scheint das Risiko für das ungeborene Kind nach den neuesten Erkenntnissen sehr gering zu sein. Weber-Schoendorfer und Kollegen zeigten bei 113 unter väterlicher niedrigdosierter MTX-Therapie gezeugten Schwangerschaften im Vergleich zu 412 nicht-exponierten Schwangerschaften keine erhöhte Rate von schweren Missbildungen sowie kein erhöhtes Risiko für spontane Aborte (2).

Azathioprin
Bei Männern, die mit Azathioprin behandelt wurden, wurden Chromosomenanomalien festgestellt. Aus Sicherheitsgründen empfehlen daher die meisten Fachinformationen zu Azathioprin für Männer im fortpflanzungsfähigen Alter, während der Einnahme von Azathioprin und bis drei (z.B. Azafalk®, Azathioprin AL, Zytrim®) bzw. sechs Monate (z.B. Azaimun®, Azathioprin Heumann, Imurek®) nach Therapieende empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden (1). Ob ein tatsächliches Risiko für die unter väterlicher Aza­thioprin-Therapie gezeugten Kinder besteht, wurde in mehreren Registerstudien untersucht. Eine ältere bevölkerungsbezogene Kohortenstudie in Dänemark (3) erbrachte Hinweise auf eine Assoziation zwischen präkonzeptioneller paternaler Azathioprin-Therapie und erhöhtem Fehlbildungsrisiko beim Nachwuchs (4 Kinder mit Fehlbildungen aus 54 exponierten Schwangerschaften (7,4 Prozent) vs. 4,1 Prozent aus der nicht-exponierten Kontrollgruppe). Die nachfolgenden Datenerhebungen, zusammengefasst im Standard-Lehrbuch von Schäfer, Spielmann und Vetter (ca. 150 ausgewertete Schwangerschaften), sowie die bislang größte und aktuellste Studie von Nørgård et al. (9) mit 699 ausgewerteten Schwangerschaften, zeigten kein erhöhtes Fehlbildungsrisiko bei Kindern, deren Väter innerhalb von drei Monaten präkonzeptionell mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurinen behandelt wurden (4-9).

Empfehlungen


Eine versehentliche Kindszeugung unter väterlicher Methotrexat- bzw. Azathioprin-Einnahme erfordert weder eine invasive Diagnostik noch einen risikobegründeten Schwangerschaftsabbruch. Zur Bestätigung der normalen Kindesentwicklung sollte eine weiterführende Ultraschallfeindiagnostik angeboten werden. Der Ausgang der Schwangerschaft sollte an das Pharmako-Vigilanz-Netzwerk des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) gemeldet werden, z.B. über das Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie der Charité in Berlin, erreichbar unter [http://www.embryotox.de/embryotox.html].

Erheblich schwieriger ist die Entscheidung in der bei beiden Anfragen vorliegenden prospektiven Situation. Trotz der oben dargestellten Datenlage kann ein Fehlbildungsrisiko unter Methotrexat bzw. Azathioprin nicht ausgeschlossen werden. Zudem bestehen die eindeutigen, haftungsrechtlich relevanten Warnhinweise in den Fachinformationen und Beipackzetteln zu den Methotrexat- bzw. Azathioprin-Handelspräparaten.

Die Entscheidung über das Vorgehen liegt in den vorgestellten Fällen bei dem behandelnden Rheumatologen bzw. Gastroenterologen zusammen mit dem Patienten und dessen Partnerin. Dabei zu berücksichtigen sind die Notwendigkeit der Methotrexat- bzw. Azathioprin-Behandlung, etwaige sicherere Alternativen, die Möglichkeit einer Therapiepause und die Option der Verschiebung der Kindszeugung auf einen späteren Zeitpunkt.

Aus Sicht der Arzneimitteltherapiesicherheit sollte wenn möglich von einer Kindszeugung unter väterlicher Methotrexat- bzw. Azathioprin-Therapie abgeraten werden. Andernfalls ist die Entscheidung sorgfältig zu begründen, der Patient und dessen Partnerin müssen nach umfassender, dokumentierter Aufklärung einwilligen. Dies dient zum einen der Risikominimierung für das Ungeborene, zum anderen zur Absicherung des behandelnden Arztes: Die Wahrscheinlichkeit, dass unabhängig von identifizierbaren äußeren Faktoren eine Fehlbildung auftritt, beträgt 3-6 Prozent (4); im Fall einer Fehlbildung wird ein Kausalzusammenhang zur väterlichen Medikation nur schwer auszuschließen sein. Es stellen sich dann Fragen nach der Alternativlosigkeit des Vorgehens und ob die Aufklärung und getroffenen Vorsichtsmaßnahmen angemessen waren.


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Literatur


(1) Fachinformation; Fachinfo CD, BPI Service GmbH 2017
(2) Weber-Schoendorfer C, Hoeltzenbein M, Wacker E, Meister R, Schaefer C. No evidence for an increased risk of adverse pregnancy outcome after paternal low-dose methotrexate: an observational cohort study. Rheumatology Oxford 2014; 53: 757-63
(3) Nørgård B, Pedersen L, Jacobsen J, Rasmussen SN, Sørensen HT. The risk of congenital abnormalities in children fathered by men treated with azathioprine or mercaptopurine before conception. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 679-85
(4) Schäfer, Spielmann, Vetter. Arzneiverordnung in Schwangerschaft und Stillzeit; 8. Auflage, Urban & Fischer Verlag, Stuttgart, 2012
(5) Datenbank des Pharmakovigilanz- und Beratungszentrums für Embryonaltoxikologie Charité-Universitätsmedizin Berlin [www.embryotox.de]
(6) Sands K, Jansen R, Zaslau S, Greenwald D. Review article: the safety of therapeutic drugs in male inflammatory bowel disease patients wishing to conceive. Aliment Pharmacol Ther 2015; 41: 821-34
(7) Hoeltzenbein M, Weber-Schoendorfer C, Borisch C, Allignol A, Meister R, Schaefer C. Pregnancy outcome after paternal exposure to azathioprine/6-mercaptopurine. Reprod Toxicol 2012; 34: 364-9
(8) Lee CY, Jin C, Mata AM, Tanaka T, Einarson A, Koren G. A pilot study of paternal drug exposure: the Motherisk experience. Reprod Toxicol 2010; 29: 353-60
(9) Nørgård BM, Magnussen B, Larsen MD, Friedman S. Reassuring results on birth outcomes in children fathered by men treated with azathioprine/6-mercaptopurine within 3months before conception: a nationwide cohort study. Gut 2016. pii: gutjnl-2016-312123

Kontakt zu ATIS


Alle Anfragen zur Arzneimitteltherapie können auf folgendem Wege an ATIS gestellt werden: Vorzugsweise per Fax: 0511 380-1003462. Telefon: 0511 380-3222. Postanschrift: KV Niedersachsen, z.H. Frau Dr. Friederike Laidig, Berliner Allee 22, 30175 Hannover. Die ATIS-Homepage mit elektronischem Anfrageformular ist im KVN-Mitgliederportal unter Verordnungen > Arzneimittel > therapeutische Informationen zu finden. Wir bitten aus organisatorischen Gründen, Anfragen an die genannte KVN-Adresse zu richten. Ihre Anfrage wird dann entweder dort direkt beantwortet oder an das Institut für Klinische Pharmakologie der MHH weitergeleitet.

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